Тадалафил-СЗ

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: розовато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые.

На поперечном разрезе — ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие – ингибирующее ФДЭ-5, стимулирующее эректильную функцию.

Фармакодинамика

Тадалафил является обратимым селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ-5. Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствие сексуального возбуждения.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах пещеристого тела, сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ-5 является более активным, чем на другие ФДЭ . Тадалафил является в 10000 раз более мощным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других тканях и органах. Тадалафил в 10000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 — фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также проявляет действие в 9000 раз более мощное в отношении ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10 и в 14 раз более мощное в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-11. Распределение в тканях и физиологические эффекты ингибирования ФДЭ-8 — ФДЭ-11 до настоящего времени не выяснены.

Тадалафил улучшает эрекцию и повышает возможность проведения полноценного полового акта.

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения сАД и дАД в сравнении с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1,6/0,8 мм рт.ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0,2/4,6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС .

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цветов (голубой/зеленый), что объясняется его низким сродством к ФДЭ-6. Кроме того, не наблюдается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, ВГД и размер зрачка.

С целью оценки влияния ежедневного приема тадалафила на сперматогенез было проведено несколько исследований. Ни в одном из исследований не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. В одном из исследований было выявлено снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо. Снижение концентрации сперматозоидов было связано с более высокой частотой эякуляции. Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, в т.ч. тестостерона, ЛГ и ФСГ при приеме тадалафила по сравнению с плацебо.

Отмечено улучшение эрекции у пациентов с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести при приеме тадалафила 1 раз в день.

Механизм действия у пациентов с ДГПЖ . Ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом, приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. Расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах, и как следствие снижению выраженности симптомов ДГПЖ . Релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря может дополнительно усиливать сосудистые эффекты.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя C_max в плазме достигается в среднем через 2 ч после приема внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому препарат Тадалафил-СЗ можно применять вне зависимости от приема пищи. Время приема (утром или вечером) не влияет на скорость и степень всасывания. Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2,5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. C_ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз в сутки. Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением эрекции аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.

Распределение. Средний V_d составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек. У здоровых добровольцев менее 0,0005% введенной дозы обнаружено в сперме.

Метаболизм. Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит по крайней мере в 13000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой.

Выведение. У здоровых добровольцев средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2,5 л/ч, а средний T_1/2 — 17,5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном через кишечник (около 61% дозы) и в меньшей степени — почками (около 36% дозы).

Особые группы пациентов

Возраст старше 65 лет. Здоровые добровольцы 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина от 51 до 80 мл/мин) и средней степени тяжести (Cl креатинина от 31 до 50 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила ( AUC ) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, C_max была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) данных недостаточно. При назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19% по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие не требует подбора дозы.

Показания

• эректильная дисфункция;
• симптомы нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (для дозировки 5 мг);
• эректильная дисфункция у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (для дозировки 5 мг).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к тадалафилу или любому веществу, входящему в состав препарата;
• прием препаратов, содержащих любые органические нитраты;
• наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 мес, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД
• потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5);
• одновременное применение с доксазозином, другими ингибиторами ФДЭ-5, другими средствами терапии эректильной дисфункции, со стимуляторами гуанилатциклазы, таким как риоцигуат;
• хроническая почечная недостаточность (Cl креатинина
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) (нет достаточных данных в отношении таких пациентов); одновременный прием альфа₁-адреноблокаторов (одновременное применение этих препаратов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов; при применении однократной дозы тадалафила не наблюдается симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с тамсулозином, селективным альфа_1A-адреноблокатором (см. «Взаимодействие»); предрасположенность к приапизму (при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или анатомическая деформация полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони); одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок), гипотензивными средствами, ингибиторами 5-альфа-редуктазы.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать в себя выявление потенциальной основной причины, соответствующее медицинское обследование и определение тактики лечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Тадалафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Тадафіл (Tadafil) ATC-класифікація

допоміжні речовини: лактози моногідрат, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат; плівкове покриття: Opadry II White 32К580001 (гіпромелоза НРМС 2910, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, тальк).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 10 мг: білого кольору капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «Т16» з одного боку та «Н» — з іншого;

таблетки 20 мг: білого кольору капсулоподібної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «Т15» з одного боку та «Н» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Засоби для лікування еректильної дисфункції.

Код АТХ G04B E08.

Фармакологічні властивості

Тадалафіл є селективним оборотним інгібітором циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) — специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5). Коли сексуальна стимуляція спричиняє локальне вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ 5 тадалафілом продукує підвищені рівні цГМФ у печеристому тілі. Це призводить до релаксації гладких м’язів і припливу крові до тканин статевого члена, створюючи тим самим ерекцію. Тадалафіл не діє без сексуальної стимуляції.

Ефект інгібування концентрації цГМФ у печеристому тілі також спостерігається у гладких м’язах простати, сечовому міхурі та їх судинах, що переносять кров до вищевказаних органів. Судинна релаксація, яка при цьому виникає, призводить до підвищення перфузії крові та може бути причиною зменшення симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Ці судинні ефекти можуть бути доповнені інгібуванням активності аферентних нервів сечового міхура та релаксацією гладких м’язів простати і сечового міхура.

Дослідження in vitro показали, що тадалафіл є селективним інгібітором ФДЕ 5. ФДЕ 5 — фермент, який був знайдений у гладких м’язах печеристого тіла, судинних і вісцеральних гладких м’язах, скелетних м’язах, тромбоцитах, нирках, легенях і мозочку. Вплив тадалафілу на ФДЕ 5 сильніший, ніж на інші фосфодіестерази. Дія тадалафілу на ФДЕ 5 у 10 000 разів перевищує його вплив на ферменти ФДЕ 1, ФДЕ 2 і ФДЕ 4, що є наявними у серці, мозку, судинах, печінці, лейкоцитах, скелетній мускулатурі та інших органах. Тадалафіл у 10 000 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 3, що є ферментом, наявним у серці та кровоносних судинах. Ця селективність щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 3 важлива, оскільки ФДЕ 3 є ферментом, який відіграє певну роль у скороченні серцевого м’яза. Крім того, тадалафіл приблизно у 700 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 6, що є ферментом, наявним у сітківці і відповідальним за фототрансдукцію. Тадалафіл також у 10 000 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 7, ФДЕ 8, ФДЕ 9 і ФДЕ 10.

Всмоктування. Тадалафіл добре всмоктується після прийому внутрішньо. Середня максимальна концентрація у плазмі (С_max) досягається в середньому через 2 години після прийому. Абсолютна біодоступність тадалафілу після прийому перорально не встановлювалась.

Швидкість і ступінь всмоктування тадалафілу не залежать від вживання їжі, тому, Тадафіл можна приймати з їжею або без неї. Час уведення дози (ранок або вечір) не мав клінічно значущого впливу на швидкість і ступінь всмоктування.

Розподіл. Середній об’єм розподілу становить приблизно 63 л, вказуючи на те, що Тадафіл розподіляється у тканини. При терапевтичних концентраціях 94% тадалафілу в плазмі зв’язано з протеїнами. На зв’язування з протеїнами не впливає порушення ниркової функції.

Менше 0,0005% уведеної дози було виявлено у спермі здорових добровольців.

Метаболізм. Тадалафіл переважно метаболізується ізоформою 3А4 цитохрому Р450 (CYP). Основним циркулюючим метаболітом є метилкатехолглюкуронід. Цей метаболіт має активність щодо ФДЕ 5 у 13 000 разів менше, ніж тадалафіл. Таким чином, очікується, що метаболіт не буде виявляти клінічної активності у концентраціях, що спостерігаються.

Виведення. Кліренс перорального тадалафілу становить 2,5 л/годину, а середній період напіввиведення — 17,5 години у здорових добровольців. Тадалафіл виводиться переважно у вигляді неактивних метаболітів, більшою мірою з фекаліями (приблизно 61% дози) і меншою — із сечею (майже 36% дози).

Лінійність/нелінійність фармакокінетики. Фармакокінетика тадалафілу у здорових добровольців лінійно пропорційна часу і дозі. У діапазоні доз від 2,5 до 20 мг площа під кривою «концентрація-час» (AUC) підвищується пропорційно дозі. Постійна концентрація в плазмі досягається протягом 5 днів при щоденному прийомі 1 раз на добу.

Фармакокінетика препарату однакова у пацієнтів з еректильною дисфункцією та у пацієнтів без неї.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (віком від 65 років) мали нижчі значення кліренсу тадалафілу при прийомі внутрішньо, що призводило до підвищення на 25% AUC порівняно зі здоровими добровольцями віком 19–45 років. Цей віковий ефект не є клінічно значущим і не потребує регулювання дози.

Ниркова недостатність. У процесі досліджень із клінічної фармакології із застосуванням разової дози тадалафілу (5–20 мг) AUC тадалафілу майже подвоїлася у пацієнтів зі слабкою (кліренс креатиніну від 51 до 80 мл/хв) або помірною (кліренс креатиніну від 31 до 50 мл/хв) нирковою недостатністю, також у пацієнтів з останньою стадією ниркової хвороби на діалізі. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, С_max була на 41% вища, ніж у здорових добровольців. Впливом гемодіалізу на виведення тадалафілу можна знехтувати.

Печінкова недостатність. AUC тадалафілу у пацієнтів зі слабкою та помірною печінковою недостатністю (класи А та В за шкалою Чайлда–П’ю) порівнянна з AUC у здорових добровольців при призначенні дози 10 мг. Дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) обмежені. У разі призначення Тадафілу лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики. Немає даних щодо застосування препарату в дозі вище 10 мг пацієнтам із печінковою недостатністю.

Пацієнти, хворі на цукровий діабет. AUC тадалафілу у хворих на цукровий діабет була приблизно на 19% нижча, ніж у здорових добровольців. Ця різниця в AUC не потребує регулювання дози.

Показання

Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків.

Препарат ефективний за наявності сексуальної стимуляції.

Препарат не показаний для застосування жінкам.

Протипоказання

Підвищена чутливість до тадалафілу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Відомо, що тадалафіл має властивість посилювати гіпотензивний ефект нітратів. Вважається, що це є наслідком поєднаного впливу ефектів нітратів та тадалафілу на шлях оксиду азоту/цГМФ. Таким чином, тадалафіл протипоказаний пацієнтам, які застосовують органічні нітрати у будь-якій лікарській формі.

Препарат не слід застосовувати чоловікам із серцевими захворюваннями, для яких статева активність небажана. Лікарі повинні зважати на потенційний серцевий ризик, асоційований зі статевою активністю у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

Застосування тадалафілу протипоказане таким групам пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями:

(1) Більшість пацієнтів, у яких спостерігалися такі побічні реакції, мали фактори ризику з боку серцево-судинної системи.

(2) Побічні реакції, про які повідомляли під час постмаркетингових досліджень та які не спостерігалися в процесі інших досліджень.

(3) Частіше повідомляли у разі застосування тадалафілу разом з антигіпертензивними засобами.

Окремі побічні реакції. Повідомляли про трохи вищу частоту змін на ЕКГ, найчастіше — про синусову брадикардію, у пацієнтів, які отримували тадалафіл 1 раз на добу, порівняно з такою у пацієнтів, які приймали плацебо. Більшість даних змін на ЕКГ не були пов’язані із проявом побічних реакцій.

Особливі групи пацієнтів. Дані щодо застосування тадалафілу для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Під час застосування тадалафілу за потребою для лікування еректильної дисфункції, діарея частіше виникала у пацієнтів віком від 65 років.